醫療器械生產現場檢查問題回復（1-8月）
1、醫療器械的生產地址
咨詢內容：背景：境內企業的醫療器械生產許可證中原有生產地址1、現新增生產地址；2、即同時有兩個生產地址。問題1：在新增生產地址之前獲批的注冊證，是否需要在生產許可證新增生產地址后立即更新注冊證？問題2：在對注冊證做新增生產地址的變更備案后生產的產品，產品標簽應同時寫上兩個生產地址還是只寫實際生產的那個地址？產品使用說明書是否同理？致眾整理
回復：1、已持有的醫療器械注冊證的產品計劃在新增地址生產的，應當到相應的器械注冊審評部門進行生產地址備案變更；2、器械注冊證生產地址備案變更后，產品標簽和說明書需要與經批準變更后的地址保持一致。
2、如何理解《醫療器械生產企業質量控制與成品放行審核指南》中的常規控制的檢驗項？
咨詢內容：《醫療器械生產企業質量控制與成品放行審核指南》中“成品檢驗規程的內容原則上應當覆蓋已注冊或者備案的產品技術要求中需要常規控制的檢驗項目和檢驗方法”，如何正確理解需要常規控制項目的含義？
回復：《醫療器械生產企業質量控制與成品放行審核指南》中規定，成品檢驗規程的內容原則上應當覆蓋已注冊或者備案的產品技術要求中需要常規控制的檢驗項目和檢驗方法。不能覆蓋的，應當在成品檢驗規程中予以說明。必要時，應當給出經過確認的替代解決方案。同時又規定，需要常規控制的進貨檢驗、過程檢驗和成品檢驗項目原則上不得進行委托檢驗。對于檢驗/試驗等條件和設備要求較高，確需委托檢驗的項目，可委托具有資質的檢驗機構進行檢驗。
咨詢內容：產品由醫生端APP、患者端APP、后臺端組成，上市后，用戶通過應用市場下載使用即可。目前本產品的設計開發流程：產品立項--需求--概要設計--詳細設計--產品開發--云環境部署---進行單元、集成、系統測試---然后可以進行注冊檢驗、臨床等。以上不像常規產品對生產過程有明確的界限，據此想咨詢應該如何界定劃分？尤其像什么生產日期，起始時間應該如何確定？
回復：由于獨立軟件的特殊性，設計開發過程也可以認為是生產過程的一部分，軟件的生產管理可以理解為軟件發布，包括網絡交付。因此可以用軟件發布日期作為生產日期，采用網絡交付方式的應當確定軟件產品標記、許可授權、網絡安全保證等要求，同時制造商應該保存相關的記錄，保證相關活動滿足可追溯要求。致眾整理
4、返工的定義咨詢內容：醫療器械生產質量管理規范中第七十條“不合格品可以返工的，企業應當編制返工控制文件。返工控制文件包括作業指導書、重新檢驗和重新驗證等內容。不能返工的，應當建立相關處置制度。” 這里提到的不合格品，是否包括了產品銷售后的不合格品，還是單指產品出廠前的不合格品？
回復：《規范》中的不合格品通常包括：采購的原料、物料進廠檢驗的不合格；公司內部生產過程和成品檢驗的不合格；客戶投訴的不合格；國家質量通報的不合格（經公司確認系本企業產品）等。返工是指將某一生產工序生產的不符合質量標準的中間產品或待包裝產品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同樣的生產工藝進行再加工，以符合預定的質量標準或產品技術要求。企業應結合本公司產品特點，在充分評估體系合規風險和產品質量安全風險的基礎上，認為可以返工的，可以按照確定的返工控制文件開展相關活動。
5、陽性室一更，陽性室二更，陽性室緩沖間是否應有回風系統？
咨詢內容：陽性室一更、陽性室二更、陽性室緩沖間與陽性室共用一個獨立的風機系統；陽性室無回風且采用直排方式，請問陽性室一更，陽性室更，陽性室緩沖間是應設置回風？還是采用直排方式？具體應該參照什么指導原則來規范實驗室風機系統的設計？
回復：企業應從生物安全以及交叉污染可能影響實驗結果等角度考慮，建議將陽性室一更、陽性室二更以及陽性室緩沖間設置為直排，更多內容建議參考GB 50457-2019醫藥工業潔凈廠房設計標準、《中國藥典》附錄藥品微生物實驗室規范指導原則。
6、境外產品國產化生產生產工藝步驟轉移問題
咨詢內容： 我司投資境外企業一款有源三類醫療器械，計劃進行中國國產化工作。目前正在考慮哪些步驟在境外原產國生產，哪些步驟在中國工廠進行生產。想咨詢下是否有明確法規規定或指導原則或者要求規定國產化必須要包括哪些步驟？比如PCBA安裝等？
回復：相關要求可參考國家藥監局2020年9月發布的《關于進口醫療器械產品在中國境內企業生產有關事項的公告(2020年 第104號)》及公告解讀。
7、體外診斷試劑咨詢內容：體外診斷試劑如抗原抗體的驗收，由于條件限制企業不能每個物料驗收，正式生產前會做小樣確認，請問這是生產行為還是物料驗收過程？這個需要放在批生產記錄中嗎？
回復：免疫試劑生產時需要進行調配，屬于生產行為，批生產記錄需要按照經備案的工藝流程制定。
8、體外診斷試劑包裝標簽上面標注的信息減少，是否需要注冊變更？
咨詢內容：為了節約生產成本，我公司計劃將體外診斷試劑的包裝袋尺寸縮小，產品本身不發生任何變化，包裝的材質也不變，只是將包裝尺寸縮小。包裝縮小之后，包裝袋上能標注的信息也會相應減少，但是會滿足《醫療器械說明書和標簽管理規定》（2014年6號令）規定至少需要標注的產品名稱、型號、規格、生產日期和有效期，并且會在標簽中明確“其他內容詳見說明書”。包裝標簽不屬于注冊證及其附件載明的內容，也不在《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》第七十八條中應該辦理變更注冊或變更備案的情況。請問這種情況對包裝標簽作出更改是否只需要根據公司質量體系進行控制，不需要注冊變更？
回復：《醫療器械監督管理條例》第三章醫療器械生產中第三十九條規定醫療器械的標簽內容應與經注冊或者備案的相關內容一致，確保真實、準確。企業應向原注冊審評部門進行標簽備案變更，確保符合以上條例第三十九條要求。致眾整理
9、醫療器械合格證明文件咨詢內容：《醫療器械生產質量管理規范》規定“放行的產品應當附有合格證明”，此合格證明文件在流通過程中需進行查驗，請問老師，醫療器械合格證明文件是指？哪些文件可以作為合格證明文件使用？
回復：合格證明文件是生產企業按照質量管理體系要求組織生產、檢驗并審核合格后，允許醫療器械放行上市的證據。依據《醫療器械生產監督管理辦法》（國家市場監督管理總局令第53號），醫療器械注冊人、備案人、受托生產企業應當嚴格按照經注冊或者備案的產品技術要求組織生產，保證出廠的醫療器械符合強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求。《醫療器械生產質量管理規范》規定：企業應當根據強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求制定產品的檢驗規程，并出具相應的檢驗報告或者證書。企業應當規定產品放行程序、條件和放行批準要求。放行的產品應當附有合格證明。
10、設計開發咨詢內容：一個醫療器械產品，母公司已經注冊領證，自行生產銷售。全資子公司想采購母公司的零部件生產注冊這個產品，請問子公司的設計開發文件資料可以將母公司的直接轉換嗎？
回復：醫療器械注冊人、備案人應當加強醫療器械全生命周期質量管理，對研制、生產、經營、使用全過程中醫療器械的安全性、有效性依法承擔責任。產品注冊提交的產品風險分析資料、產品技術要求、產品檢驗報告、臨床評價資料、產品說明書及標簽樣稿、與產品研制、生產有關的質量管理體系文件、證明產品安全有效所需的其他資料等應合法、真實、準確、完整和可追溯。
11、醫療器械出廠檢驗報告咨詢內容：醫療器械產品技術要求中，將原性能指標部分的材料指標移至技術要求附錄部分，那成品檢驗規程以及出廠檢驗報告是否可刪去材料指標？材料性能指標僅在采購技術要求以及進貨檢驗報告中體現？
回復：依據《醫療器械生產質量管理規范》，企業應當根據強制性標準以及經注冊或者備案的產品技術要求制定產品的檢驗規程，并出具相應的檢驗報告或者證書。《醫療器械生產企業質量控制與成品放行指南》規定，企業應當根據生產過程對成品質量的影響程度，確定對中間品、生產過程實施常規控制的驗證/確認/監視/測量/檢驗/試驗程序與要求，確保生產過程受控、生產過程中規定的要求得到滿足。企業建立并實施的進貨檢驗規程、過程檢驗規程和成品檢驗規程，要確保使用符合要求的采購物品，流轉符合要求的中間品，放行符合要求的成品。
12、醫療器械車間共用咨詢內容：1、一類醫療器械與二類醫療器械能否在一個潔凈區內生產？2、按照規范要求，需要設置為30萬級以及10萬級的潔凈區，提高為萬級潔凈區后，在一個潔凈區內生產，是否可行？
回復：應結合產品的特性、工藝特點和技術要求，科學合理設計、布局、使用廠房、設備設施。致眾整理
13、無菌工藝模擬咨詢內容：培養基灌裝模擬試驗是否要對生產品種所使用的西林瓶所有規格（2ml、7ml）都進行3批次的模擬灌裝？還是可以采用評估的方法選擇7ml進行2批次，2ml進行1批次，或者7ml進行3批次，2ml進行1批次？
回復：如在同一生產線生產不同劑型和容器規格的產品，應考慮模擬試驗方案對各產品無菌工藝過程的適用性。應對有顯著差異的無菌工藝過程開展模擬試驗。采用風險評估的方式統籌考慮該生產線生產使用的容器類型、規格大小，產品類別，灌裝速度、過程中斷等環節，進行試驗方案的設計。
14、供應商審計咨詢內容：現在很多醫療器械企業供應商是其母公司，母公司采購了原輔料給子公司，那子公司的供應商審計應該怎么做？還要去審計原始供應商嗎？
回復：醫療器械生產企業應當按照《醫療器械生產質量管理規范》《醫療器械生產企業供應商審核指南》要求，建立供應商審核制度，對供應商進行審核和評價，確保所采購物品滿足其產品生產的質量要求。醫療器械生產企業對內應按照公司質量管理體系的要求對原料質量進行控制，確保原料符合要求。對外應按法規要求對生產商進行審核和評價。母公司對采購原料生產商的審計報告可作為子公司對供應商進行審核和評價依據，建議派符合資質的人員參與母公司對供應商的審核過程，確保原料來源合法，質量可控。
15、無菌醫療器械微生物檢驗室空調系統問題咨詢內容：請問無菌醫療器械檢驗的微生物實驗室 陽性對照間、微生物限度、無菌檢驗室是否必須各自采用獨立的空調系統？可否共用一套空調系統？如果不行的話，最少需要幾套空調系統？
回復：無菌檢測實驗室應當與潔凈生產區分開設置，有獨立的區域、單獨的空調送風系統和專用人流、物流通道及實驗準備區等。陽性對照室從生物安全以及交叉污染可能影響實驗結果等角度考慮，應當與無菌室和微生物限度室分開，不共用一套空調送風系統。更多內容建議參考《中國藥典》附錄之藥品微生物實驗室規范指導原則。
16、同種異體原材料混批加工咨詢內容：同種異體原材料在加工時是否可以將不同批的原材料按照同一生產批號同時進行生產，在追溯時追溯該生產批的全部供體？致眾整理
回復：醫療器械相關法規對生產植入性同種異體產品的生產企業提出了較為嚴格的安全性和可追溯性要求。在生產階段，企業應當對供體的控制、防護、試驗及處理提供有效保障措施。對于涉及到生物安全性的有關病毒和其他傳染性病原體，企業應當采用有效的方法滅活、去除病毒和其他傳染性病原體，并對其工藝過程的有效性進行確認。《一次性使用無菌注射器等25種醫療器械生產環節風險清單和檢查要點》（食藥監械監〔2016〕37號）中對同種異體骨植入物的生產管理環節提出了相關要求：“查看企業建立的批號管理規定，每批產品所用的供體應不多于1具，但每具供體可生產多批產品。”因此不建議將不同批的原材料按照同一生產批號進行生產。
