體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊 審查指導原則

　體外診斷試劑作為一類特殊的醫療器械，其臨床試驗數據在產品注冊申報過程中發揮著重要作用。在使用境外臨床試驗數據作為我國注冊申報的臨床證據時，申請人應進行充分分析，判定其用于我國注冊申報的合規性和科學性，確定是否需要進一步補充臨床試驗。

　　本指導原則明確了使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據作為我國注冊申報臨床證據時的考慮因素，并舉例說明了境內外臨床試驗差異分析的操作思路，以便為申請人使用境外臨床試驗數據進行注冊申報提供技術指導，同時為監管機構的技術審評提供指導。

　　本指導原則基于現有認知水平提出差異分析的建議，并未窮舉境內外臨床試驗的所有可能差異，所列舉的差異也并非全部適用于同一申報產品。申請人應結合產品具體特點進行差異分析，必要時補充臨床試驗。

一、適用范圍

　　本指導原則旨在為申請人使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據在我國進行注冊申報提供指導，適用于進行首次注冊申報和相關變更注冊申請的產品。

　　本指導原則聲稱的境外臨床試驗數據是指，全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國家(地區)要求條件的臨床試驗機構中，對擬在我國注冊申報的體外診斷試劑進行臨床試驗時所產生的研究數據。

二、境內外臨床試驗的差異分析

　　鑒于臨床試驗數據的質量與臨床試驗質量管理情況和臨床試驗設計密切相關，使用境外臨床試驗數據作為我國注冊申報的臨床證據時，首先應對境內外臨床試驗質量管理要求進行差異分析，判定其作為我國注冊申報臨床證據的合規性;其次應對境內外臨床試驗設計關鍵要素進行差異分析，判定其作為我國注冊申報臨床證據的科學性。

　　(一)境內外臨床試驗質量管理要求的差異分析

　　針對該部分差異分析，申請人應明確：

　　1.境外臨床試驗所在國家(地區)對臨床試驗的質量管理要求及相關法律、法規、規范或標準等的清單，必要時，提供相關文件。

　　2.境外臨床試驗符合所在國家(地區)臨床試驗質量管理要求的情況。

　　3.境外臨床試驗所在國家(地區)與我國在體外診斷試劑臨床試驗質量管理要求方面的主要差異;如存在差異，還應分析其對境內外臨床試驗數據的影響。

　　申請人及臨床試驗機構應接受我國藥品監督管理局的監督檢查。

　　(二)境內外臨床試驗設計關鍵要素的差異分析

　　體外診斷試劑臨床試驗設計關鍵要素包括：臨床試驗機構和人員、對比方法、樣本量、受試人群和統計分析等?；诂F有認知并結合典型例子，本指導原則盡可能對境內外臨床試驗設計關鍵要素的差異進行了分析，但并未窮舉所有可能的差異，申請人應根據產品具體特點進行分析。

　　臨床試驗機構和人員的差異

　　1.1臨床試驗機構的差異

　　該部分差異主要是臨床試驗機構數量的差異。申請人應關注申報產品在我國的管理類別，確認進行境外臨床試驗的機構數量是否滿足我國相關要求，如不滿足，應在境外或境內補充臨床試驗。申請人還應確認境外臨床試驗機構的資質滿足所在國家(地區)相關監管要求及臨床試驗條件的要求。

　　1.2 臨床試驗人員的差異

　　對于可供非專業人員使用的自測類產品及結果判讀受臨床試驗人員主觀影響較大的免疫組化類產品等，境內外臨床試驗人員的差異可能顯著影響臨床試驗用產品的使用及結果的判讀等，從而導致境內外臨床試驗數據的差異。

　　例1：自測用血糖試紙，預期使用人群包括糖尿病患者等非專業使用者。臨床試驗需要評價非專業使用者對產品說明書的認知能力及對產品的使用能力。境內外非專業使用者對產品說明書的認知能力及對產品的使用能力可能存在差異，從而導致境內外臨床試驗數據的差異。申請人應進行充分分析，確認境內外非專業使用者的上述能力是否存在差異。如存在，申請人應視情況在我國境內補充臨床試驗或提供其他證據。

　　例2：HER-2抗體試劑，用于檢測福爾馬林固定、石蠟包埋人乳腺癌組織切片中的HER-2蛋白，其檢測過程和結果判讀較為復雜，受臨床試驗操作人員和病理閱片者的主觀影響較大。境內外臨床試驗操作人員和病理閱片者對該類產品的試驗操作和結果判讀可能存在較大差異，從而導致境內外臨床試驗數據的差異。申請人應在我國境內補充臨床試驗，以確認申報產品滿足我國臨床使用要求。

　　例3：PD-L1抗體試劑，用于檢測福爾馬林固定、石蠟包埋人特定腫瘤組織切片中的PD-L1蛋白，其染色步驟和結果判讀較為復雜，受臨床試驗操作人員和病理閱片者的主觀影響較大。境內外臨床試驗操作人員和病理閱片者對該類產品的試驗操作和結果判讀可能存在較大差異，從而導致境內外臨床試驗數據的差異。申請人應在我國境內補充臨床試驗，以確認申報產品適用于我國臨床使用場景。

　　對比方法的差異

　　體外診斷試劑臨床試驗一般采用臨床參考標準(如：臨床診斷、培養鑒定和藥敏表型等)或已上市同類產品作為對比方法。

　　2.1如境外臨床試驗采用臨床參考標準作為對比方法，申請人應關注境內外臨床參考標準(如：試驗操作和結果判讀等)的差異。

　　例4：微生物藥敏試劑的臨床試驗一般采用微量肉湯稀釋法作為臨床參考標準，該方法通過耐藥折點來判斷臨床樣本是否耐藥。境外臨床試驗時，該方法的耐藥折點一般采用開展臨床試驗時有效的CLSI、FDA或EUCAST耐藥折點，我國則主要采用CLSI或EUCAST耐藥折點，而且耐藥折點會不定期進行更新，上述情況均可能造成境外臨床試驗所用耐藥折點與申報產品在我國注冊申報時現行使用的耐藥折點不同，從而導致境內外臨床參考標準試驗數據的差異。申請人應進行充分分析，確認境內外耐藥折點是否存在差異。如存在，申請人應評估該差異對臨床參考標準試驗數據的影響。如必要，申請人應視情況根據注冊申報時我國現行使用的耐藥折點重新進行統計分析，或在我國境內補充臨床試驗。

　　2.2如境外臨床試驗采用同類產品作為對比試劑，申請人應關注所用對比試劑在我國的上市情況。如申報產品已有同類產品在我國上市，且申報產品與其具有可比性，原則上境外臨床試驗也應采用我國已上市的同類產品作為申報產品的對比試劑。

　　樣本量的差異

　　我國在體外診斷試劑通用指導原則里明確了樣本量確定的一般考慮，并在某些產品的特定指導原則里規定了相關試劑樣本量的具體要求，如：對基因型或突變位點等特定亞組的陽性例數要求。針對具體產品的樣本量，境內外監管機構可能存在不同要求。申請人應確認境外臨床試驗的樣本量是否滿足我國指導原則等的相關要求，如不滿足，應視情況在境外或境內補充臨床試驗。

　　受試人群的差異

　　盡管境外臨床試驗數據支持申報產品在臨床試驗開展所在國家(地區)人群的使用，但部分產品由于境內外受試人群在人種、遺傳信息、疾病特征或病原體流行情況等方面存在差異，造成境外臨床試驗受試人群不能代表境內受試人群的全部特征，從而導致境外臨床試驗數據無法充分支持申報產品在我國人群的使用。境內外受試人群的差異包括但不限于：

　　4.1不同人種遺傳信息的差異

　　可能涉及該類差異的試劑主要包括人基因多態性試劑，如：藥物作用靶點基因多態性試劑和藥物代謝酶基因多態性試劑等。

　　例5：對于某些基因多態性試劑，同一多態性位點對于境內外人群可能具有不同的臨床意義，導致境外基因多態性與藥物使用相關性的臨床證據無法直接外推至我國人群，如用于指導華法林用藥劑量的VKORC1基因多態性試劑。不同患者華法林的用藥劑量差異較大，這種差異受多種因素影響，其中VKORC1基因的單核苷酸多態性rs9923231(-1639 G>A)是主要因素之一。AA基因型患者的華法林平均使用劑量顯著低于GA和GG基因型患者。該位點的多態性分布具有明顯的種族差異，AA、GA和GG基因型在中國人群中的發生頻率分別為79.7%、17.6%和2.7%，而在白種人群中的發生頻率分別為14%、47%和39%。因此，該位點多態性對華法林劑量影響的權重在境內外存在顯著差異。境外建立的基于該位點多態性的華法林劑量預測模型不能直接外推至我國人群。申請人應提供基于我國人群的臨床證據，確定基于該位點多態性的華法林劑量預測模型。如有其他類似情況的藥物作用靶點基因多態性試劑新產品申報，申請人應關注境內外基因多態性與藥物使用的相關性是否具有差異。

　　例6：對于某些基因多態性試劑，同一多態性位點在境內外人群的發生頻率可能存在差異，導致境外臨床試驗數據無法滿足我國臨床試驗陽性例數的要求，如用于指導硝酸甘油用藥的ALDH2基因多態性試劑。我國人群中ALDH2*2等位基因的攜帶率為30～50%，白種人和黑人幾乎不攜帶，導致境外臨床試驗數據可能不含有ALDH2*2等位基因陽性病例。申請人應在我國境內或境外補充該等位基因的陽性病例，以滿足我國臨床試驗有關陽性例數的要求。

　　4.2疾病特征的差異

　　境內外疾病患病率、病原體感染率、疾病分型、疾病病因等的差異可能導致境內外臨床試驗數據的差異。

　　例7：疾病患病率和病原體感染率等的差異。疾病篩查類試劑受此因素影響較大，如人乳頭瘤病毒(HPV)核酸篩查試劑。該類試劑用于鑒別具有高級別宮頸病變風險的人群，其臨床試驗數據受適用人群中宮頸癌患病率、HPV各亞型感染率及其導致宮頸癌病變的風險程度等多種因素的顯著影響。境內外人群中宮頸癌的總體患病率和不同年齡段等亞組人群的患病率明顯不同，并且不同病變程度宮頸癌等亞組人群中HPV亞型的感染率也明顯不同。例如，在細胞學正常人群中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/52/31/53/18，我國則為HPV 52/16/58/33/18;在低級別宮頸上皮內瘤樣變患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/52/51/31/53，我國則為HPV 16/18/58/52/33;在高級別宮頸上皮內瘤樣變患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/52/31/58/33，我國則為HPV 16/18/58/52/33;在宮頸癌患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/18/45/33/58，我國則為HPV 16/18/31/52/58。因此，對于HPV核酸篩查試劑，上述差異可能造成境內外臨床試驗受試人群的明顯差異，導致境內外臨床試驗數據的顯著差異。針對該類篩查試劑，申請人原則上應在境內補充臨床試驗。否則，應提供充分證據，證明境外臨床試驗的受試人群可代表我國適用人群。

　　例8：疾病病因和疾病分型等的差異。對于食管癌和肝癌等多種腫瘤，不同人種在腫瘤病因、發病部位、病理特征和不同亞型分布等方面存在明顯差異。例如，我國食管癌的主要病因是致癌性亞硝胺和某些真菌，而歐美食管癌的主要病因則為肥胖、胃食管反流和巴雷特食管;我國食管癌中鱗癌占95%，而歐美鱗癌只占30%;我國食管癌好發于上中段食管，而歐美食管癌多發于食管下 1/3 段。我國肝癌主要與HBV感染有關，而歐美則主要與HCV感染和酒精有關。另外，我國肝癌患者與歐美肝癌患者在流行病學、分子生物學特征、臨床表現及分期上也具有明顯差異。因此，對于預期用于食管癌或肝癌等的輔助診斷試劑，上述差異可能造成境內外臨床試驗受試人群的顯著差異，導致境外臨床試驗數據不能外推至我國人群。申請人應結合產品具體特點(如：檢測靶標等)進行充分分析，確認境外臨床試驗受試人群是否可代表我國適用人群。如有必要，應在境內補充臨床試驗。

　　4.3 受試人群中病原體流行情況的差異

　　針對病原體檢測試劑，境內外受試人群中病原體流行情況的差異可能造成境外臨床試驗所驗證的病原體不能代表境內病原體的全部特征，導致境外臨床試驗數據無法支持申報產品在我國人群的使用。

　　例9：境內外病原體流行基因型的差異。例如，乙型肝炎病毒(HBV)基因分型試劑，用于輔助醫療專業人員了解患者的乙型肝炎病毒基因型別，以便確定適當的治療方法。HBV分為10種基因型(A～J)，且HBV基因型的分布存在人種和地域差異。我國常見基因型為B和C型，部分地區存在少數D型，黑種人中常見基因型為A、E和D型，白種人常見基因型為A和D型，基因型F是美洲愛斯基摩人的優勢基因型，基因型G主要分布在西方國家，基因型H在墨西哥的高加索和蒙古人種中占主導地位，而基因型I和J則主要在亞洲人中發現。因此，申請人應關注申報產品聲稱的可檢出基因型及境外臨床試驗所驗證的基因型是否涵蓋我國流行基因型，各基因型數量是否滿足我國技術審評的要求。如未涵蓋或不滿足，申請人應視情況在境外或境內補充臨床試驗。

　　例10：境內外病原體流行菌種的差異。例如，用于對血液樣本中細菌和酵母菌等進行培養和定性檢測的血培養瓶。境內外感染患者血液樣本中的臨床常見病原體種類可能不同，導致境外臨床試驗所檢出的菌種不能完全覆蓋我國臨床常見的病原體菌種。另外，境內外臨床常見菌種流行率可能存在差異，針對某些在境內流行率較高、但在境外流行率低的菌種，境外臨床試驗檢出的菌種數量可能不足以驗證申報產品對我國境內流行菌種的檢測性能。申請人應關注申報產品聲稱的可檢出的病原體菌種及境外臨床試驗所覆蓋的菌種是否涵蓋了我國常見病原體流行菌種，各菌種數量是否滿足我國技術審評的要求。如未涵蓋或不滿足，申請人應視情況在境外或境內補充臨床試驗。

　　例11：境內外病原體耐藥流行菌種的差異。例如，病原體耐藥基因檢測試劑。境外臨床試驗所檢出的耐藥菌種基因型可能不能完全覆蓋我國臨床常見的病原體耐藥菌種基因型。例如，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥機制之一是產生碳青霉烯酶。碳青霉烯酶包括A、B和D三大類，每大類又分成各亞型。我國耐碳青霉烯類抗生素肺炎克雷伯菌主要產生KPC-2基因型碳青霉烯酶，西方國家則主要產生KPC-3基因型。申請人應關注境外臨床試驗所覆蓋的耐藥菌種基因型是否涵蓋我國病原體常見耐藥流行菌種基因型，各菌種基因型數量是否滿足我國技術審評的要求。如未涵蓋或不滿足，申請人應視情況在境外或境內補充臨床試驗。

　　與我國具體產品指導原則的差異

　　申請人還應關注境外臨床試驗設計等是否滿足我國相關產品指導原則的具體要求，如不滿足，應詳細闡明理由，并提供詳細的研究資料，證明境外臨床試驗設計的合理性，必要時應在境內或境外補充臨床試驗。

　　例12：我國《結核分枝桿菌復合群耐藥基因突變檢測試劑注冊技術審查指導原則》要求，結核分枝桿菌耐藥基因突變檢測試劑，如選擇藥敏表型作為臨床參考標準，還需對所有耐藥/陽性樣本采用分子生物學方法進行驗證，以明確引起耐藥的具體突變類型，驗證申報產品對耐藥基因突變的檢測性能。

　　6.其他可能的差異

　　對于某些產品，境內外臨床試驗的統計分析可能存在差異，導致境內外臨床試驗數據的差異。申請人應根據我國相關要求進行統計分析。

　　境內外臨床試驗數據的差異可能源于空間的差異、時間跨度的差異及人群的差異。申請人可參考本指導原則所述臨床試驗設計關鍵要素的思路，并結合附1“差異分析導圖”所述路徑，進行差異分析。

三、針對境內外差異的處理

　　申請人應根據產品具體情況，詳細分析境內外臨床試驗可能存在的各種差異，確認境外臨床試驗數據是否滿足我國注冊申報臨床試驗的相關要求、是否能夠充分支持申報產品在我國注冊申報的預期用途。

　　如經分析發現，境外臨床試驗數據滿足我國注冊申報臨床試驗的相關要求，充分支持申報產品在我國注冊申報的預期用途，則可將境外臨床試驗數據作為在我國注冊申報的充分臨床證據。

　　如經分析發現，境外臨床試驗數據無法完全滿足我國注冊申報臨床試驗的相關要求，不能充分支持申報產品在我國注冊申報的預期用途，則可將境外臨床試驗數據作為在我國注冊申報的部分臨床證據，申請人應視情況在我國境內或境外補充臨床試驗，也可在我國境內按要求開展完整的臨床試驗。

四、使用境外臨床試驗數據的相關資料要求

　　(一)申請人應明確境外臨床試驗機構的名稱及其所在國家(地區)，境外臨床試驗數據的用途(如：用于申報產品的境外上市注冊申報)。

　　(二)申請人應至少提交境外臨床試驗機構的倫理意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。倫理意見、臨床試驗方案和報告的提交形式、內容與簽字簽章等應滿足境外臨床試驗所在國家(地區)臨床試驗質量管理的要求。申請人應提供完整的臨床試驗數據，不得篩選，臨床試驗報告應包含對完整臨床試驗數據的分析及結論。境外臨床試驗數據應真實、科學、可靠、并可追溯。

　　(三)申請人還應提交境內外臨床試驗的差異分析報告，應根據產品具體特點，綜合分析各種可能涉及的差異及其對境內外臨床試驗數據的影響，并明確針對差異的處理情況。