IVD體外診斷試劑開發流程梳理

IVD體外診斷試劑開發流程梳理

       近幾年中國體外診斷，即IVD(In Vitro Diagnosis)市場發展迅速，特別是自2019年以來，受新型冠狀病毒肺炎核酸檢測的影響，IVD行業飛速發展，眾多企業開始涉及IVD行業。對于行業從業人員來說，需要不斷學習相關領域知識。為了方便初入IVD行業同仁的工作和學習整理了本文，旨在科普關于開發一款體外診斷試劑的流程，分享開發前期的一些經驗。

體外診斷試劑開發流程主要包括如下幾個環節：

立項準備→研制階段→注冊檢測→臨床試驗→注冊審核→現場體考→發補→取得注冊證→申請生產許可證

1.立項準備階段

立項準備階段包括立項調研、立項評估、設計輸入等。首先需要確定立項的方向，包括待測靶標、預期用途、應用場景等。其次是明確市場容量和應用前景，包括相應疾病的發病率，以及市場上是否具有同類產品上市即競品情況分析。以及明確同類產品上市后的市場評價和相關聯的臨床診斷或者實驗室檢測的方法等情況。確定好方向后，需要查閱大量文獻及行業報道，做到充分了解靶標研究進展和應用，確認檢測方法和技術的可行性，以及確認設備環境條件、項目開發人員職能和組成等。

上述各資料匯總為立項評估文件提交企業立項委員會進行立項評審。立項評審通過后，進行產品設計輸入。在設計輸入時一定要盡量考慮全面，務必確定好產品的性能參數和標準，明確預期用途等，避免輸出時發現很多欠缺項。這個階段的資料將匯總成產品注冊申報時的文件，即《產品綜述資料》。

2.產品研制階段

完成立項后，即可啟動體外診斷試劑的研制階段。研制前期包括原材料的篩選、主要生產工藝及反應體系的研究和產品驗證研究階段。

① 在原材料篩選時，至少篩選3家以上，要確保最終選定供應商有完善的質量體系，原材料能夠提供合格的質量標準、出廠檢定報告等資料。

② 在生產工藝及反應體系研究階段確定試劑用量、各種原材料配方的配比、反應條件、工作溫度等等參數。按照原材料篩選和生產工藝及反應體系研究的研發資料，輸出相應文件，進行GMP廠房的試劑盒生產。這個階段是最重要的階段，也是項目進度最常出現偏差的階段。

③ 驗證研究階段，即用GMP廠房生產的3批次試劑盒進行產品驗證研究，包括產品分析性能評估、產品穩定性研究、確定陽性判斷值或者參考區間等相關工作。

分析性能評估包括樣本處理方法、陰/陽性參考品符合性、最低檢測限、分析特異性及精密度的研究。陽性判斷值或者參考區間的研究一般采用受試者工作特征（ROC）曲線的方式對申報產品用于結果判斷的臨界值予以確認。穩定性研究包括待申報試劑的穩定性和適用樣本的穩定性兩部分：前者主要包括運輸穩定性、效期穩定性、開瓶穩定性、復溶穩定性及反復凍融穩定性研究；后者包括樣本的保存條件和保存時間等方面的研究。這個階段的資料將匯總成產品注冊申報時的文件：《主要原材料研究資料》、《生產工藝及反應體系研究資料》、《產品技術要求》、《產品說明書》、《標簽及包裝樣稿》、《生產及自檢記錄》、《分析性能評估報告》、《陽性閾值判斷值/參考值（范圍）確定資料》、《穩定性研究報告》。

3.注冊檢驗階段

上述階段完成后，即可進入注冊檢驗階段，用GMP廠房連續生產的3批次試劑盒進行注冊檢驗抽樣申請，然后進行注冊檢的檢定。這個階段的資料將匯總成產品注冊申報時的文件，即《注冊檢測報告》。

4.臨床試驗階段

拿到注冊檢驗報告后，即可啟動臨床試驗階段。臨床試驗階段包括臨床前準備、制定臨床試驗方案、過倫理臨床協議簽署、臨床試驗備案、臨床試驗實施、臨床試驗總結等。這個階段的資料將匯總成產品注冊申報時的文件，即《臨床試驗方案》、《臨床試驗報告》。

5.注冊審核階段

臨床試驗完成后進入的注冊審核階段，是國家藥品監督管理局根據注冊申請人的申請，依照相應法定程序，對其擬上市的IVD試劑的安全性、有效性研究及其結果進行系統評價，以決定是否同意其申請的過程。此階段包括撰寫提交IVD注冊申報資料、體系考核、根據發補通知單進行相應發補工作、發補資料提交。以上所有審核通過后，即可獲證。這個階段的資料將匯總成產品注冊時所需要的文件，如《質量體系考核報告》等。注冊審核通過后即可獲證，試劑盒開發注冊成功。

以上即為體外診斷試劑開發注冊的常規流程，希望能為剛剛進入IVD行業的從業者，特別是研發人員提供幫助。具體的實施過程由于涉及不同技術平臺或者不同產品，會有所不同。